Тромбозы в гетерозиготной форме

Тромбофилия | Приобретенные и наследственные факторы риска формирования тромбов

Тромбозы в гетерозиготной форме

Шарков Артём Алексеевич – врач-невролог, эпилептолог

В 2012 году обучался по международной программе “Oriental medicine” вуниверситете Daegu Haanu в Южной Корее.

С 2012 года – участие в организации базы данных и алгоритма для интерпретациигенетических тестов xGenCloud (https://www.xgencloud.com/, Руководитель проекта- Игорь Угаров)

В 2013 году окончил Педиатрический факультет Российского национальногоисследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова.

C 2013 по 2015 год обучался в клинической ординатуре по неврологии в ФГБНУ«Научный центр неврологии».

С 2015 года работает неврологом, научным сотрудником в Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Также работает врачом-неврологом и врачом лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга в клиниках «Центрэпилептологии и неврологии им. А.А.Казаряна» и «Эпилепси-центр».

В 2015 году прошел обучение в Италии на школе«2nd International Residential Course on Drug Resistant Epilepsies, ILAE, 2015».

В 2015 году повышение квалификации – «Клиническая и молекулярная генетикадля практикующих врачей», РДКБ, РОСНАНО.

В 2016 году повышение квалификации – «Основы молекулярной генетики» подруководством биоинформатика, к.б.н. Коновалова Ф.А.

С 2016 года – руководитель неврологического направления лаборатории”Геномед”.

В 2016 году прошел обучение в Италии на школе «San Servolo internationaladvanced course: Brain Exploration and Epilepsy Surger, ILAE, 2016».

В 2016 году повышение квалификации – “Инновационные генетические технологиидля врачей”, “Институт лабораторной медицины”.

В 2017 году – школа «NGS в медицинской генетике 2017», МГНЦ

В настоящее время проводит научные исследования в области генетикиэпилепсии под руководством профессора, д.м.н. Белоусовой Е.Д. и профессора,д.м.н. Дадали Е.Л.

Утверждена тема диссертации на соискание ученой степени кандидатамедицинских наук “Клинико-генетические характеристики моногенных вариантовранних эпилептических энцефалопатий”.

Основные направления деятельности – диагностика и лечение эпилепсии у детейи взрослых. Узкая специализация – хирургическое лечение эпилепсии, генетикаэпилепсий. Нейрогенетика.

Научные публикации

Шарков А., Шаркова И., Головтеев А., Угаров И. «Оптимизациядифференциальной диагностики и интерпретации результатов генетическоготестирования экспертной системой XGenCloud при некоторых формахэпилепсий». Медицинская генетика, № 4, 2015, с. 41. *Шарков А.А., Воробьев А.Н., Троицкий А.А., Савкина И.С., ДорофееваМ.Ю., Меликян А.Г., Головтеев А.Л.

“Хирургия эпилепсии при многоочаговомпоражении головного мозга у детей с туберознымсклерозом.” Тезисы XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». РоссийскийВестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. – с.226-227.*Дадали Е.Л., Белоусова Е.Д., Шарков А.А.

“Молекулярно-генетические подходы кдиагностике моногенных идиопатических и симптоматическихэпилепсий”. Тезис XIV Российского Конгресса «ИННОВАЦИОННЫЕТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ». РоссийскийВестник Перинатологии и Педиатрии, 4, 2015. – с.221. * Шарков А.А., Дадали Е.Л., Шаркова И.В.

«Редкий вариант ранней эпилептическойэнцефалопатии 2 типа, обусловленной мутациями в гене CDKL5 у больногомужского пола». Конференция “Эпилептология в системе нейронаук”. Сборникматериалов конференции: / Под редакцией: проф. Незнанова Н.Г., проф.Михайлова В.А. СПб.: 2015. – с. 210-212. * Дадали Е.Л., Шарков А.А., Канивец И.В., Гундорова П., ФоминыхВ.В., Шаркова И,В,.

Троицкий А.А., Головтеев А.Л., Поляков А.В. Новыйаллельный вариант миоклонус-эпилепсии 3 типа, обусловленный мутациями вгене KCTD7// Медицинская генетика .-2015.- т.14.-№9.- с.44-47 *Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Шарков А.А., Акимова И.А. «Клинико-генетическиеособенности и современные способы диагностики наследственных эпилепсий».

Сборник материалов «Молекулярно-биологические технологии в медицинскойпрактике» / Под ред. чл.-корр. РАЕН А.Б. Масленникова.- Вып. 24.-Новосибирск: Академиздат, 2016.- 262: с. 52-63* Белоусова Е.Д., Дорофеева М.Ю., Шарков А.А. Эпилепсия при туберозномсклерозе. В “Болезни мозга, медицинские и социальные аспекты” под редакциейГусева Е.И., Гехт А.Б., Москва; 2016; стр.

391-399* Дадали Е.Л., Шарков А.А., Шаркова И.В., Канивец И.В., Коновалов Ф.А., АкимоваИ.А. Наследственные заболевания и синдромы, сопровождающиесяфебрильными судорогами: клинико-генетические характеристики и способыдиагностики. //Русский Журнал Детской Неврологии.- Т. 11.- №2, с. 33-41. doi: 10.17650/ 2073-8803- 2016-11- 2-33- 41 * Шарков А.А., Коновалов Ф.А., Шаркова И.В.

, БелоусоваЕ.Д., Дадали Е.Л. Молекулярно-генетические подходы к диагностикеэпилептических энцефалопатий. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙ КОНГРЕССПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакцией профессора Гузевой В.И. Санкт-Петербург, 2016, с. 391* Гемисферотомии при фармакорезистентной эпилепсии у детей с билатеральнымпоражением головного мозга Зубкова Н.С., Алтунина Г.Е., Землянский М.

Ю.,Троицкий А.А., Шарков А.А., Головтеев А.Л. Сборник тезисов «VI БАЛТИЙСКИЙКОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ» / Под редакциейпрофессора Гузевой В.И. Санкт-Петербург, 2016, с. 157.*Головтеев А.Л., Шарков А.А., Троицкий А.А., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю.,Копачев Д.Н., Дорофеева М.Ю. “Хирургическое лечение эпилепсии притуберозном склерозе” под редакцией Дорофеевой М.Ю.

, Москва; 2017; стр.274 *Статья: Генетика и дифференцированное лечение ранних эпилептическихэнцефалопатий. А.А. Шарков*, И.В. Шаркова , Е.Д. Белоусова , Е.Л. Дадали. Журнал неврологии и психиатрии, 9, 2016; Вып. 2doi: 10.17116/jnevro20161169267-73 *Головтеев А.Л., Шарков А.А., Троицкий А.А., Алтунина Г.Е., Землянский М.Ю.,Копачев Д.Н., Дорофеева М.Ю.

“Хирургическое лечение эпилепсии притуберозном склерозе” под редакцией Дорофеевой М.Ю., Москва; 2017; стр.274*

Новые международные классификации эпилепсий и эпилептических приступовМеждународной Лиги по борьбе с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрииим. C.C. Корсакова. 2017. Т. 117. № 7. С. 99-106

Источник: https://genomed.ru/trombofiliya

Развитие тромбозов в гетерозиготной форме

Тромбозы в гетерозиготной форме

В основе многих видов акушерской патологии лежит развитие генерализованной микроангиопатии и тромбофилии, связанных с аутоиммунными нарушениями, гипергомоцистеинемией, наследственными дефектами системы гемостаза.

Существенно возрастает риск развития тромбозов уженщин при наследственной предрасположенности к данной патологии в результате провоцирующих воздействий, таких как прием оральных контрацептивов, беременность, хирургические вмешательства.

В то же время известно, чтообщие скрининговые тесты, используемые для выявления маркеров тромбинемии, не позволяют идентифицироватьту или иную причину склонности к внутрисосудистому свертыванию и, следовательно, этот прием недостаточен для выбора патогенетической терапии [3,5,6,8].

В этой связи особого внимания ученых заслуживают наследственныеформы недостаточности ингибиторов свертывания или аномалии коагуляционных протеинов, обусловливающих состояние предтромбоза и предрасположенности к тромбозу, поскольку встречаются у лиц молодого возраста и зачастую протекают без клинических проявлений [1,4,9].

В задачиданной работы входилоизучение частоты встречаемости полиморфных вариантов ряда генов, кодирующих протеины системы гемостаза ифолатного цикла упациенток Западно-Сибирского региона — практически здоровых и с верифицированным диагнозом тромбозов различной локализации.С этой целью проведено комплексное исследование венозной крови, включившее тестирование генов-кандидатов предрасположенности к развитиютромботических состояний.

Материал и методы

Статистическая обработка результатов

Существуетмнение [12],чтонарушение любого из звеньев как метионинового, так и фолатного цикла может привести к повышению общего содержания гомоцистеина в плазме крови.

Мы полагаемвысоко вероятным, что дефект гена MTHFD, который кодирует фермент, осуществляющий превращение одноуглеродных производных тетрагидрофолата и участвует в синтезе метионина, тимидилатаи пурина в сочетании с мутациями в генах MTR и MTRR, которые кодируют аминокислотную последовательностьферментов, участвующихвпроцессах реметилирования гомоцистеина в метионин,может приводить к гипергомоцистеинемии и служить фактором риска тромботических заболеваний у молодых пациенток даже при нормальном (диком) типе гена MTHFR(С677Т).

Наряду с высокой частотой встречаемости гомозиготных вариантов генов MTHFD, MTRR во 2-ойгруппе женщин, как правило, имело место сочетание гомо — и гетерозиготных мутаций нескольких геновфолатного цикла.

Комбинация из трех генных полиморфизмов встретилась у 84,2 % больных, присутствие гомозиготного варианта одного или двух полиморфизмоввыявлено в этой группепациенток в 95,3 % случаев.

По-видимому, именносочетания генетических полиморфизмовявляются серьезнымфактором риска нарушений в работе ферментов фолатного цикла, приводящих к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови.

Особого внимания заслуживаетобнаруженная нами комбинация мутированных генов фолатного цикла с наличием полиморфной замены 675 5G -> 4Gгена ингибитора активатора плазминогена (PAI1).

Носительствоаллеля 4G, который сопровождается повышенной экспрессией гена и приводит к повышению в крови PAI-1, зарегистрирован нами в 86 % случаев обследованных пациентов. У носителей аллеля 4G675 гена PAI-1 риск тромбозов повышен в 2,6 раз (OR =2,6 С.I. [1,3-5,4] chi2=7,29 p=0,007).

Гомозиготная форма 4G/4Gгена PAI1 во 2-ой группе

в 3 раза превышала таковую по сравнению с женщинами без проявлений признаков тромбофилии.Если в первой группе обследованных женщин гомозиготнаяформа выявлена в 17,5 % случаев, то в группе с тромбозамиэтот процент составил 54,5.

В 45 % случаев имело место сочетание полиморфизма PAI-1 сприсутствием полиморфного варианта тканевого активатора плазминогена (PLAT- 7351 С->Т,чтотакже является предиктом снижения высвобождения тканевого активатора плазминогена, приводящим к неэффективному фибринолизу.

Особенностьюженщин репродуктивного возраста с развившимся тромбозом в молодом возрасте явилось наличие мультигенного характера тромбофилии в 100 % случаев.

Очевидным было и преобладание сочетаний гомозиготных форм исследуемых генов (MTHFD (1958А->G), MTRR (66A>G), PAI1 (675 5G ->4G ), GРIIIa (1565 Т- С), NSO3 (Glu298Asp) в этой группе, что рассматривается нами в качестве предиктовскрытых форм тромбофилии.

Так, замена Т на С в 1565 положении гена GРIIIa приводит к аминокислотной замене лейцина (Leu) на пролин (Pro) в 33-м положении. Тромбоциты, несущие GРIIIa Pro33, имеют более низкий порог активации, то есть они более склонны к агрегации. У носителей 1565C гена GPIIIa риск тромбозов повышен в 2,7 раз (OR =2,7 chi2=4,2 p=0,04).

Комбинации из2-х, 3-х и более«мутированных» генов (чаще гетерозиготных форм) имели место иуженщин без клинических признаков тромбофилии (1-ая группа).

Такие находки, даже без изменений в генах FVи FII, по нашему мнению, должны настораживать врача, поскольку при определенных условиях (беременность, операционное вмешательство, использование КОК и ГЗТ) может иметь место реализациипредрасположенности к тромбозам впатологический процесс.

Эти пациенты должны быть включены в группы риска развития тромботических осложнений, хотя на момент обследования данных за наличие тромбинемии у нихне выявляется.

Заключение

Несмотря на то, что в мировой практике молекулярно-генетический анализ не используется в качестве скринингового, действительность показывает, чтовопрос о приемлемости контрацепции и заместительной гормональной терапии не может решаться без генетического тестирования пациенток с целью выявления наследственной предрасположенностью к тромбозам. Нами показано, что эти вопросы не могут быть решены и при тестировании ограниченного числа наиболее изученных генов, считающихся безусловными и строгими маркерами наследственной тромбофилии (F.V, FП, MTHFR- С677Т).

Врачи-гинекологи, флебологидолжны иметь данные о дефектах в генах, контролирующих различные звенья сложной системы гемостаза и фолатного цикла, поскольку это может быть основой для выявления скрытых форм тромбофилии у женщин репродуктивного возраста, а также предупреждения тромбозов и купирования повторных эпизодов заболевания. Применение молекулярно-биологических методов дает возможность определять значимые факторы, оказывающие влияние на развитие патологического процесса, выявлять патологию на стадии предболезни, осуществлять поиск патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения и, тем самым, снижать риск тромботических осложнений. Эффективность диагностики и лечения во многом зависит от понимания врачом возможностей использования данных генетического анализа для выяснения механизмов развития наследственной тромбофилии.

11 ответов

Здравствуйте! На вынашивание — не влияют. Никакого контроля не надо. Никаких препаратов не надо. У всех повышается фибриноген во время беременности. Курантил категорически не нужен.

Ни о каких рисках эти полиморфизмы вообще не способны сказать.

Читайте так же:  Как определить тромбоз нижних конечностей

Вам нужно только принимать фолиевую кислоту до 4 мг на протяжении всего планирования и беременности.

Что послужило поводом к этому анализу?

Что делать, если у меня похожий, но другой вопрос?

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос , или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса.

Вы также можете задать новый вопрос , и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту .

Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях .

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области.

В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 48 направлениям: аллерголога , анестезиолога-реаниматолога , венеролога , гастроэнтеролога , гематолога , генетика , гинеколога , гомеопата , дерматолога , детского гинеколога , детского невролога , детского уролога , детского хирурга , детского эндокринолога , диетолога , иммунолога , инфекциониста , кардиолога , косметолога , логопеда , лора , маммолога , медицинского юриста , нарколога , невропатолога , нейрохирурга , нефролога , онколога , онкоуролога , ортопеда-травматолога , офтальмолога , педиатра , пластического хирурга , проктолога , психиатра , психолога , пульмонолога , ревматолога , рентгенолога , сексолога-андролога , стоматолога , уролога , фармацевта , фитотерапевта , флеболога , хирурга , эндокринолога .

Мы отвечаем на 96.58% вопросов.

Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)

Тромбозы в гетерозиготной форме
Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.

Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз.

Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.

Тромбофилия

Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.  Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.  Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.

Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии

При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.

Ген F2

Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка. Полиморфизм гена F2 (20210 G-> A) обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 гена, приводит в случае варианта А к повышенной экспрессии гена. Избыточная продукция протромбина является фактором риска инфаркта миокарда, различных тромбозов, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии, часто имеющей смертельный исход. Неблагоприятный вариант полиморфизма (А) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что повышенный риск тромбофилии имеет место даже при гетерозиготной форме полиморфизма.

Ген F5

Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина. Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.

Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Ген F13 

Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена. Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.

PAI-1

Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты. Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.

Ген ITGB3

Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.

Ген ITGА2

Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.

Ген FGB

Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.

Нарушения фолатного цикла

Ген MTHFR Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови. Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды. Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V). Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Ген MTRR

Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Ген MTR

Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В12).

Показания:

  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, возникшим во время беременности, в послеродовом периоде, или во время приёма оральных контрацептивов;
  • женщинам с необъяснимой внутриутробной гибелью плода во время второго или третьего триместра беременности;
  • женщинам с первым эпизодом ВТЭ, получающим заместительную гормональную терапию;
  • пациентам, имеющим в анамнезе повторные случаи венозных тромбоэмболий (ВТЭ);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в возрасте до 50 лет;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ при отсутствии средовых факторов риска в любом возрасте;
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ необычной анатомической локализации (мозговых, брыжеечных, печеночных вен, портальной вены и т.д.);
  • пациентам с первым эпизодом ВТЭ в любом возрасте, имеющих родственников первой степени родства (родители, дети, сибсы) с тромбозами до 50 лет.

Подготовка Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.

Интерпретация результатов

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.

Источник: https://dnkom.ru/analizy-i-tseny/molekulyarno-geneticheskie-issledovaniya-bez-zaklyucheniya-genetika/analiz-polimorfizmov-v-genakh-f2-f5-f7-f13-fgb-pai-1-itga2-itgb3-risk-razvitiya-trombofilii-i-mthfr-mtrr-mtr-narusheniya-metabolizma-folatov/

Генетический полиморфизм, ассоциированный с риском развития тромбофилии

Тромбозы в гетерозиготной форме

Тромбофилия (от греч. trhombos – сгусток и philia – склонность) – состояние системы крови, которое проявляется в нарушении гемостаза, склонности к развитию рецидивирующих сосудистых тромбозов (преимущественно венозных) различной локализации и часто возникает в

связи с беременностью, после хирургического вмешательства, травмы или физического пере-

напряжения. Заболевание обусловлено генетической (у 30–50 % с тромботическим состоянием) или приобретенной патологией клеток крови, а также дефектами свертывающей системы крови. При этом тромбофилия еще не тромбоз, но при этом наблюдается готовность организма к тромбообразованию.

Генетическая предрасположенность к тромбофилии может реализоваться через генетические дефекты как свертывающей, так и противосвертывающей (антикоагулянтной и фибринолитической) систем крови, при которых имеется готовность к тромбозу. Тромбозом называют прижизненное образование сгустков крови в просвете сосудов или в полостях сердца.

Тромбозы играют одну из главных ролей в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые стоят на первом месте в инвалидизации и преждевременной смертности жителей экономически развитых стран. На сегодняшний день доля этих заболеваний в структуре смертности составляет 40–60 % (примерно 14 миллионов смертей ежегодно).

При этом продолжающийся рост заболеваемости и поражение людей все более молодого возраста делает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) важнейшей медико-социальной проблемой здравоохранения. Показатели смертности от ССЗ в России в 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и в настоящее время наблюдается тенденция к росту смертности.

Согласно статистике последних лет, опубликованной на сайте http://www.critical.ru, в структуре смертности от ССЗ в российской популяции 85,5 % приходится на долю ИБС (46,8 %) и мозгового инсульта (38,7 %).

Наследственная тромбофилия играет важную роль в структуре акушерских и гинекологических осложнений, таких как потери плода, привычное невынашивание беременности, повторные неудачи при ЭКО, тромбоэмболии у беременных.

Еще одной важной проблемой является назначение оральных контрацептивов. Оральная контрацепция является одним из самых надежных способов предотвращения нежелательной беременности, но сопряжена с риском тромбозов. Показано, что сама по себе гормональная контрацепция незначительно повышает риск тромбозов, но при носительстве определенного генотипа опасность резко возрастает.

Согласно Национальным медицинским критериям приемлемости методов контрацепции 2012 года и четвертой редакции «Медицинских критериев приемлемости для использования методов контрацепции», разработанных ВОЗ в 2009 году, для предотвращения тромбозов и тромбоэмболических осложнений при приеме оральных контрацептивов рекомендовано выявление тромбогенных мутаций (F2 – протромбиновая мутация, F5 – фактор Лейдена).

Генетический анализ позволяет выявить полиморфизмы генов факторов системы гемостаза, обусловливающих их аномальный синтез или нарушение функциональной активности.

Это помогает оценить риски развития сердечно-сосудистой патологии и акушерско-гинекологических осложнений, тромбоэмболии, венозных и артериальных тромбозов.

Скрининг генетических особенностей тромбофилий помогает на раннем этапе выявить группу риска и внести соответствующие коррективы в тактику ведения пациентов.

Показания к назначению профиля «генетика тромбофилии»:

  1. случаи наследственной тромбоэмболии в семье;
  2. случаи тромбоза в анамнезе:

единичный до 50 лет;

повторные;

в любом возрасте при наличии семейного анамнеза;

необычной локализации (портальные, брыжеечные, мозговые вены);

непонятной этиологии после 50 лет;

  1. применение гормональной контрацепции или гормональной заместительной терапии у женщин, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений
  2. осложненный акушерский анамнез;
  3. женщины, планирующие беременность, которые имеют тромбозы в анамнезе, родственников первой степени родства с диагностированной наследственной тромбофилией или семейный анамнез тромбоэмболических осложнений;
  4. ситуации высокого риска:

массивные хирургические вмешательства;

длительная иммобилизация;

  1. профилактика тромботических осложнений у больных, имеющих злокачественные новообразования.

Полиморфизм гена коагуляционного фактора II(G20210A)  (протромбин)

Настоящая мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и в гетерозиготном состоянии встречается у 2,3 % людей в общей популяции.

Клинически ее можно заподозрить по постоянно высокому уровню протромбина в плазме крови (у 87% носителей превышает 115%).

Риск развития тромбоза у носителей гетерозиготной аномалии повышается в 3 – 5 раз и более значительно при использовании оральных контрацептивов.

Показания к назначению: инфаркт миокарда, гиперпротромбинемия, тромбоэмболические состояния в анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора V (акцелератор-глобулин) (Лейден)

Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Аллельная частота от 2,9 до 7,8% (в среднем 4,4%).  FVL (Лейден) увеличивает риск преимущественно венозного тромбоза у лиц моложе 40 – 45 лет в 3 – 4 раза, особенно на фоне беременности, послеродового периода, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и приема оральных контрацептивов.

Показания к назначению: венозный тромбоз, тромбоэмболические заболевания в молодом возрасте, рецидивирующие тромбоэмболии, сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода и задержка развития плода, отслойка плаценты, перед большими полостными операциями, прием пероральных контрацептивов.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора VII(G10976A) (проконвертин)

Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

Показания к назначению: оценка риска инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора XIII(G103T) (фибриназа)

Фибриназаэнзим, ответственный за конечную стадию в каскаде коагуляции крови человека.

Фактор 13A катализирует сшивание мономеров фибрина через образование связей между аминокислотами, приводя к образованию фибрина, обладающего значительной механической силой и резистентностью к протеолитической деградации плазмином.

Кроме своей основной функции в свертывании крови, фактор 13 играет роль в стабилизации клеточной поверхности мембран. Распространенность мутантного аллеля Т в европейской популяции около 20%. Считается, что эта мутация ведет к изменению кинетики сшивания фибрина – фибриновые волокна более тонкие и уменьшается их пористость.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена коагуляционного фактора I(G455A) (фибриноген)

При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин – основной компонент кровяных сгустков (тромбов).

Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови (до 130%) и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Показания к назначению: повышенный уровень фибриногена плазмы, повышенное кровяное давление, повышенная вероятность тромбообразования, инсульт.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена  PAI-1(5G/675/4G)

Один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы, PAI-1 ингибирует тканевый и урокиназный активаторы плазминогена. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает.

Гомозиготный вариант 4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска развития различных тромбозов и инфаркта миокарда (при носительстве риск повышается в 4.5-раза, у мужчин – в 6 раз), также приводит к повышению риска тромбообразования во время беременности и, как следствие, повышению риска нарушения функции плаценты и невынашивания беременности.

Распространенность гомозиготной формы данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-8%.

Показания к назначению: портальный тромбоз и другие тромбоэмболические состояния в анамнезе, инфаркт миокарда, ИБС, повышение концентрации ингибитора активатора плазминогена в крови, мутация ITGB3, ожирение.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGA2(C807T)

Данный рецептор, влияет на адгезию тромбоцитов на коллагене и других субстратах, а также участвует в реорганизации межклеточного матрикса. Генетические варианты GPIa могут приводить к изменению кинетики адгезии тромбоцитов.

Вариант C807T встречается с частотой 5,7% и является маркером кардиоваскулярных заболеваний и артериальным тромбоэмболиям. Исследование 177 пациентов с инфарктом миокарда (средний возраст 57 лет) и 89 здоровых доноров показало значительную разницу в распределении частот вариантов 807C и 807T между двумя группами.

Более высокая частота гомозиготного варианта 807T у пациентов соответствовала почти 3-кратному повышению риска инфаркта

Показания к назначению: cемейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромботическая терапия аспирином.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Полиморфизм гена тромбоцитарного рецептора (интегрина) ITGB3(T1565C)

Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3) кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). ITGB3 участвует в межклеточной адгезии и сигнализации.

ITGB3 обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов. Мутация 33P GPIIIa способствует повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, что увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

У пациентов с этим вариантом часто отмечается пониженная эффективность аспирина как дезагрегантного препарата. Частота встречаемости мутации 33P в европейских популяциях составляет 8-15%.

Показания к назначению: Семейный анамнез ранней ИБС, инфаркт миокарда, тромбоэмболические состояния в анамнезе, постангиопластические тромбозы, неонатальная тромбоцитопения, антитромбозная терапия аспирином.

Биологический материал для анализа: цельная кровь, стабилизированная ЭДТА

Источник: http://niigene.chitgma.ru/ptsr-diagnostika-predraspolozhennosti-k-zabolevaniyam-cheloveka/207-genetika-multifaktorialnykh-zabolevanij-zabolevanij-s-nasledstvennoj-predraspolozhennostyu/585-geneticheskij-polimorfizm-assotsiirovannyj-s-riskom-razvitiya-trombofilii

Лечим Вены